Mặc dù Brexit đã được khởi động, song cuộc đàm phán chính thức đầu tiên giữa Anh và EU sẽ chỉ diễn ra sau khi 27 nước thành viên EU thống nhất được thứ tự ưu tiên các vấn đề đàm phán, các nguyên tắc và cấu trúc của các cuộc đàm phán. Dự kiến, Liên minh châu Âu (EU) sẽ công bố đường hướng chỉ đạo về việc Anh rời khỏi EU vào ngày mai  (31/3). Nhiều khả năng cuộc đàm phán đầu tiên chỉ diễn ra vào tháng 5 hoặc tháng 6.

Phát biểu trước Quốc hội Anh ngày 29/3, Thủ tướng Theresa May bày tỏ quan điểm Anh muốn cuộc đàm phán Brexit suôn sẻ và có trật tự. Để tạo thuận lợi bước đầu cho quá trình đàm phán, ngay sau khi ký văn bản lịch sử, Thủ tướng Anh đã có ngay các cuộc điện đàm riêng rẽ với Thủ tướng Đức Angela Merkel, Chủ tịch Hội đồng châu Âu Donald Tusk và Chủ tịch Ủy ban châu Âu Jean-Claude Juncker. Các nhà lãnh đạo đã nhất trí rằng một EU mạnh vì lợi ích của mỗi nước thành viên và Anh sẽ vẫn là một đồng minh gần gũi và tận tâm của liên minh này. Các bên cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiến hành đàm phán trên tinh thần xây dựng và tích cực, đồng thời bảo đảm một Brexit suôn sẻ và trật tự.

Trong khi đó, các thành viên Chính phủ Anh cũng phát đi tín hiệu sẵn sàng đưa ra lập trường mềm mỏng hơn trong các vấn đề như vai trò của Tòa án Công lý châu Âu, phí rời EU khoảng 50 tỷ bảng, quyền của các công dân EU mới đến nước Anh cũng như vấn đề tăng cường quan hệ an ninh giữa Anh và EU, nhằm tránh sự đổ vỡ cho mối quan hệ kéo dài 44 năm qua giữa Anh và liên minh này. 

Đàm phán giữa Anh và EU còn gặp khó khăn khi EU đưa ra điều kiện Anh phải đồng ý các nguyên tắc rút khỏi EU một cách trình tự trước khi nói đến đàm phán thương mại. Cụ thể, Anh cần phải đồng ý về nghĩa vụ đóng góp tài chính của mình cũng như làm rõ quyền của 4 triệu dân nhập cư, gồm công dân EU tại Anh và công dân Anh tại EU. Phát biểu tại Berlin ngày 29/3, Thủ tướng Đức Angela Merkel bác bỏ mong muốn của Thủ tướng Anh Theresa May về việc Anh và EU vừa đàm phán Brexit vừa bàn đến mối quan hệ tương lai giữa hai bên. Theo bà Merkel, chỉ khi nào giải quyết xong việc Anh rời khỏi EU thì mới có thể bàn về tương lai của mối quan hệ giữa hai bên. Chủ tịch Hội đồng châu Âu (EC) Donald Tusk ngày 29/3 cũng khẳng định 27 nước còn lại trong EU sẽ bảo vệ các lợi ích của họ trong các cuộc thương lượng khó khăn trước khi Brexit có hiệu lực vào năm 2019. Trong khi đó, chính quyền Anh vẫn muốn tiến hành song song cả thủ tục rời EU lẫn thương lượng về quan hệ đối tác mới trong tương lai. Phía Anh cũng muốn bỏ ngay một số quy định hiện hành của EU mà Anh cho rằng gây cản trở kinh tế Anh ngay sau khi kết thúc tiến trình đàm phán vào tháng 3/2019, chứ không phải đợi đến khi kết thúc thời kỳ chuyển đổi (hiện giờ chưa thể biết thời kỳ chuyển đổi sẽ kéo dài trong bao lâu). Trong trường hợp không thỏa hiệp được, Anh sẽ hạ thuế doanh nghiệp nước ngoài tại Anh xuống mức thấp nhất, tối giản các thủ tục, quy định kinh doanh cho các doanh nghiệp để cạnh tranh với EU.

Trước các cuộc đàm phán mang tính quyết định hướng đi trong tương lai của Anh và EU, bên nào cũng muốn đảm bảo lợi ích của mình nhưng rõ ràng cả hai bên đều hiểu rõ nếu tiến trình đàm phán rơi vào bế tắc thì không bên nào có lợi.